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淺談自然殺手細胞與免疫療法

免疫與難孕相關的反覆流產,反覆著床失敗已經是大家廣為討論的議題,除了常聽到的自體免疫疾病,如甲狀腺、紅斑性狼瘡、各種核抗體等等,最近自然殺手細胞又掀起一波討論。

免疫機轉本身就相當複雜,相關療法常常都被認為是玄學,但台灣生殖醫學會(TSRM)也逐漸重視這個議題,在這次2023年的生殖醫學年會特別邀請日本與韓國講者,及許多風濕免疫專科醫師一同參與,希望能在免疫療法上激盪出更多想法,對難孕患者有更好的幫助。

此次外國講者以自然殺手細胞為主角,包含各種免疫療法和主軸”免疫球蛋白(IVIG)”療法都有不少討論與分享,我們就來複習一下自然殺手細胞在懷孕中扮演的角色吧!

 

自然殺手細胞(Natural killer cell、簡稱NK cell)

他是人體中正常存在的淋巴球,也是一種白血球,主要功能為分辨受感染、外來或異常的細胞,並且利用”穿孔素Perforin”和”水解酵素Granzyme”等武器毒殺敵人。我們都知道胎兒細胞有外來精子組成,對母體來說是種外來細胞,其細胞膜表現的抗原(HLA)和母體不同,NK cell很有可能會錯殺這些細胞。所以正常懷孕時,母體會透過各種方式壓制免疫系統,防止其過度活化誤傷胚胎。

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自然殺手細胞(NK cell)懷孕初期在子宮內膜中會顯著上升。(JY Lee et al. , Clin Exp Reprod Med., Vol. 38, No. 3, Sep. 2011.)

2 (1)

胚胎著床時複雜機轉會抑制免疫系統傷害胚胎,紅框部分就是抑制自然殺手細胞的一種方式。(ER. Norwitzn et. al., Engl J Med, Vol. 345, No. 19, Nov. 8, 2001.)

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NK cell隨著表面蛋白不同還分成主要存在周邊血液的Peripheral NK cell(pNK),以及子宮中的Uterine NK cell(uNK,也有人稱之為Decidual NK cell, dNK)。

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pNK(佔90%的NK cell)就是平常血液中抵禦外侮的殺手細胞,細胞毒性強;uNK(佔10%的NK cell)則主要在子宮內膜中,會分泌許多細胞激素(Cytokine)及血管生成因子幫助胚胎著床,正常的胚胎著床期子宮內膜甚至有70%淋巴球都是uNK cell。

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胚胎剛進入子宮腔中準備著床時就是最脆弱也最關鍵的時候,此時就需要uNK的協助,並且pNK會被抑制,所以並不是NK cell越少越好喔!

 

免疫調節異常時,子宮內的NK cell會失去平衡:pNK cell活化後主要製造TH1細胞激素(TH1 cytokines)包括:干擾素 ( Interferon-γ; IFN-γ),腫瘤壞死因子 ( Tumor necrosis factor-β; TNF-β)。正常懷孕時母體會傾向活化TH2,所以若這些TH1細胞激素分泌過多,造成和TH2細胞激素比例失去平衡時就會影響胚胎著床。

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若pNK cell太多胚胎就易遭到攻擊;或是NK cell分泌過量TH1細胞激素如IFN-γ、TNF-α也會影響胚胎著床。

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有較新的研究發現,精液也會影響子宮NK cell的表現,使其偏向活化TH1。所以有一些反覆流產的族群也有可能是因為此因素造成NK cell-TH1過度活化。

 

我們可以透過哪些檢查知道體內NK cell出問題了?

1. 檢查血中pNK cell表面蛋白(CD16+/56+)量看是否過度活化。

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2. 也有認為直接檢測子宮內膜的NK cell比較有參考性,但是需使用侵入性內膜切片檢查。

3. 檢查分泌過量的TH1細胞激素IFN-γ、TNF-α。

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4. 檢查TH1/TH2 細胞激素的比例:正常懷孕時免疫系統會偏向TH2的路徑,當TH1太高或TH2太低會不利於胚胎著床及懷孕。

 

如何治療?

要降低周邊pNK cell,目前常見作法是使用脂肪乳(intralipid)和免疫球蛋白(IVIG)。

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脂肪乳(intralipid)可以抑制TH1免疫系統,尤其是NK cell,透過控基因表現的方式降低NK cell活性。(修改自CB. Coulam, AJIR., Vol. 85, No. 4, Apr. 2021.)

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(S. Banjar et. al., Am J Reprod Immunol., Vol. 90, No. 2, Aug. 2023.)

 

免疫球蛋白(IVIG)能調節複雜的免疫系統,總體來說是壓制攻擊性的抗體與血球,並加強調節型免疫細胞(T regulatory cell)活化來壓制TH1細胞。紅色框內編號2、3、5主要影響NK cell相關免疫機轉。

  1. 降低TH1表現,使TH1細胞激素下降。
  2. 降低NK cell的細胞毒性。
  3. 中和造成發炎反應的細胞激素與補體系統。

脂肪乳(intralipid)療法雖然有用,但效果會較免疫球蛋白(IVIG)弱,原因可能是免疫球蛋白(IVIG)會直接抑制NK細胞,且還有很多調控免疫的機轉;而脂肪乳(intralipid)是利用調控其他機轉的方式間接抑制NK細胞。

 

總結

根據研究,不管是脂肪乳(intralipid)或免疫球蛋白(IVIG)療法,在”胚胎植入前”提早進行治療的效果都顯著優於胚胎植入時或植入後才施用。

圖片13

在NK cell相關的”反覆流產”與”反覆著床失敗”兩種族群,脂肪乳(intralipid)和免疫球蛋白(IVIG)都有其療效,臨床結果統計上免疫球蛋白(IVIG)效果較脂肪乳(intralipid)高約10%。然而免疫球蛋白(IVIG)價格十分昂貴,使用上對患者或醫師都會造成不小壓力。如果想初步處理NK細胞造成的免疫相關問題,還是建議先嘗試脂肪乳(intralipid)療法,或與免疫專科醫師進一步討論。

New Project (1)

(Human Reproduction Open, Volume 2023, Issue 1, 2023, hoad002.)

 

 

針對不孕症中”反覆流產”與”反覆著床失敗”這兩個特殊族群,免疫療法已經從以往眾說紛紜逐漸成為顯學,很多國家如日本及韓國已經廣泛使用,甚至歐洲不孕症醫學會也在2022年將免疫球蛋白(IVIG)列入治療準則參考。隨著研究以及證據的充足,相信免疫療法能幫助更多難孕夫妻邁向美滿的終點。

 

撰文:李岳展胚胎師